赤壁之战后，刘备的第二位夫人糜氏去世，孙权把自己的妹妹嫁给了刘备，两家共结姻亲之好。刘备趁与孙权关系密切之际，向孙权诉苦说自己吃了亏，只占有原来荆州的少部地盘，自己人多地少，要求借南郡之地暂时安身。周瑜强烈反对借地，而鲁肃、诸葛瑾等人觉得为搞好孙、刘家的关系，共同打击曹­操­，可以借南郡给刘备。孙权听从鲁肃的建议，将吴军占领的南郡借给了刘备，刘备答应自己攻取益州后归还。汉建安十六年(公元211年)，占据汉中的张鲁进攻成都的刘璋，刘璋派张松前往许昌向曹­操­求救，曹­操­对张松傲慢无礼，使得张松大怒，转而跑到刘备那里，请求刘备派兵入川，趁机将益州纳入手中。诸葛亮得知张松到了荆州，大喜，力劝刘备以礼待人，笼络好张松，为进兵益州作准备。张松在刘备这里得到了极高礼遇，对刘备感激不尽，回成都建议联合刘备共抗张鲁，刘璋同意。次年刘璋派法正做使者邀请刘备入川。刘备带大将黄忠、军师庞统率大军随法正去成都，留诸葛亮、关羽、张飞等人守荆州。刘备在蜀中驻兵一年多，进攻张鲁并不积极，使得刘璋对刘备起了疑心，不发粮草给刘备，刘备回攻成都失利，庞统等人战亡。得知刘备危急的消息后，诸葛亮将留守荆州的重任交给关羽，带张飞、赵云增援刘备，平定成都后，刘备自领益州牧，加封诸葛亮为军师将军。

汉建安十九年(公元214年)，刘备占领益州，拥有荆、益两大战略根据地，实力急剧膨胀，不但曹­操­对刘备心怀惧心，孙权也觉得自己怀里养虎，强烈要求荆州守将关羽归还借走的南郡。南郡是刘备兵下江东、控制东南，日后与孙权争夺南部中国的战略重地，关羽当然不答应归还。孙权把诸葛瑾全家拘压起来，要诸葛瑾到成都做说客，说服刘备归还南郡，刘备无奈之下，将自己占领的长沙、桂阳、零陵三郡让出来，交换孙权的南郡，又因曹­操­再次兵进江东，孙权需要刘备共抗曹­操­，只得达成妥协，接受三郡，而把南郡让给了刘备。但孙权与刘备之间的矛盾并未因此而化解。汉建安二十年(公元215年)，曹­操­平定汉中张鲁，留大将夏侯渊、张郃守汉中。张飞与张郃为夺巴西(今重庆北部)，相互攻战多次，张飞将张郃的曹军赶至南郑，打开了刘备进兵汉中的大门。诸葛亮、法正等人建议趁张郃败退之机，发大军收取汉中，刘备同意。汉建安二十三年(公元218年)，刘备尽发蜀军强攻汉中，次年春，刘备老将黄忠在定军山杀曹军大将夏侯渊，汉中大部落入刘备手里，曹­操­亲赴汉中与刘备争战，刘备拒险而守，拒不交战，曹­操­因粮草接济不上，只得放弃汉中，返回长安。占领汉中后，刘备的功业到达顶峰，真正具有了与曹­操­、孙权相抗衡的实力，完成了诸葛亮当初《隆中对》的第一步战略构想。刘备自封为汉中王，将关羽封为前将军，黄忠封为后将军，关羽不服，不愿接受印绶，引起诸葛亮等人的极大震动。

汉建安二十四年(公元219年)七月，关羽从荆州发兵，进攻樊城，将曹将于禁、庞德击败，中原震恐。曹­操­令大将徐晃救樊城守将曹仁，关羽兵力吃紧，尽遣荆州兵往襄阳相助。一直想夺取整个荆州的孙权令大将吕蒙袭取荆州，吕蒙令士兵扮做商人，白衣渡江，袭击了关羽的老家荆州，年底，关羽被吴军擒杀。刘备的战略基地荆州全部沦入吴军之手，孤居益州的刘备政权不会有大的作为已成定局。汉建安二十五年(公元220年)春，曹­操­病死，世子曹丕继任魏王，汉丞相。冬，汉献帝将帝位禅让给了曹丕，曹丕在洛阳建立魏政权。外面传言汉献帝被曹丕所杀，为不使汉王朝纪统断绝，诸葛亮等人力劝刘备郊天自做皇帝，刘备起初不从，经群臣再三劝进，于次年四月登皇帝位，改元章武，封诸葛亮为丞相，录尚书事。

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