李斯屡次劝吕不韦趁山东各国衰弱之机，发兵东向，逐一灭之，吕不韦觉得自己毕竟不是土生土长的秦国人，要长保在秦国的权势，与其灭东方各国，不如保留之以作自己的后援。在大政上，李斯与吕不韦发生分歧，这让李斯不得不借助秦王政之手来重新控制秦国国政，完成自己辅佐秦国统一天下的宏愿。秦王政七年（公元前241年），李斯上书秦王政，分析天下大势，“自孝公以来，周室卑微，诸侯相兼，秦之乘胜役诸侯，盖六世矣。今诸侯服秦，譬若郡县。夫以秦之强，大王之贤，如灶上早除，足以灭诸侯，成帝业，为天下一统，此万世之一时也。”秦王政觉得李斯的分析切合时势，加封李斯为秦国长史，参与军国大事的筹划。秦王政九年（公元前238年），有人说其母赵姬与嫪毐在雍城（今陕西凤翔）私生两子，图谋乱政，秦王政利用入雍城行“加冠礼”之机，尽杀嫪毐及其门客千余人，彻底稳定了秦王至高无上的权威。嫪毐之事牵连到“尚父”吕不韦，秦王政免除了吕不韦的相国之职，让吕不韦回封国河南（今陕西蓝田）养老。韩人郑国曾任大工正，在韩国犯罪后逃到秦国任吕不韦的门客，献计吕不韦修建连接渭水与洛水的水利工程，以兴关中灌溉之利，可增良田百万顷。吕不韦令郑国督修，郑国尽起秦地民众百万，历时十年仍未完工，消耗了秦国巨大的人力物力与财力。有人告发说郑国是韩国的“内间”，郑国的目标不是帮秦国修水利，而是借修水利来削弱秦国的国力，让秦兵无力东出函谷关打击韩国。秦王政得知此事，立即杀郑国，并致信吕不韦，“君何功于秦？秦封君河南，食十万户。君何亲于秦？号称尚父。其与家属徙处蜀！”吕不韦接信，知道自己的末日到了，大骂秦王政不知恩义，又叹：“吾为贾人子，­阴­谋人国，­淫­人之妻，杀人之君，灭人之祀，皇天岂容我哉！”随即饮鸩而死。

吕不韦死后，秦国贵族借机中伤所有外来官僚，说他们来秦国并不是真心真意帮助秦国，而是为东方各国做­奸­细，想搞垮秦国，强烈要求秦王政把流入秦国的所有宾客一概赶出秦境。秦王政下令尽逐各国宾客，李斯虽任秦国长史，但其楚国宾客的身份亦让李斯列上了不受欢迎的黑名单。不得已，李斯离开咸阳，于骊山驿馆中写出了万世政论雄文《谏逐客令》：“昔穆公求士，西取由余于戎，东得百里奚於宛，迎蹇叔於宋，求丕豹、公孙支於晋。此五子者，不产于秦，而穆公用之，并国二十，遂霸西戎。孝公用商鞅之法，移风易俗，民以殷盛，国以富强，百姓乐用，诸侯亲服。惠王用张仪之计，拔三川之地，西并巴、蜀，南取汉中，北收上郡，遂散六国之纵，使之西面事秦。昭王得范睢，强公室、杜私门，蚕食诸侯，使秦成帝业。此四君者，皆以客致功。商鞅、张仪、范睢，皆秦之客，由此观之，客何负于秦哉！大王必欲逐客，客去秦而为敌国用，此所谓‘藉寇兵而赍盗粮’者也。是以泰山不让土壤，故能成其大；河海不择细流，故能就其深；王者不却众庶，故能明其德。是以地无四方，民无异国，四时充美，鬼神降福，此五帝、三王之所以无敌也。”读完李斯的上书后，李斯的“大天下观”深深打动了秦王政，秦王政明白，要想成就天下大业，必用天下之才。秦王政恍然大悟之下，立即废除逐客令，派快马去骊山接李斯回咸阳。秦王政问以平定天下之计，李斯答，韩国地近秦国并且国力最弱，攻天下则先灭韩，韩灭则次及赵魏，若得手“三晋”，再南向伐楚，北向击燕，楚、燕下，则齐国可顿兵而就，天下即可在秦之掌握中矣。李斯又建议，秦取天下，要力避六国再次合纵以抗秦，具体策略是极力与齐国结好，使齐国在秦军东进过程中保持中立。再就是不惜倾尽玉帛美女，令善于游说的“猎头”携带大量财宝，收买拉扰各国军政要人，让其为秦国的战略利益服务。若有不愿意接受收买者，继之以刺客杀手，将其消灭，以扰乱其国政。最后再派大军分压各国边境，伺机将敌国击破，辟为秦国之郡县。秦王政听李斯之策，大喜，加封李斯为秦国廷尉，主管秦国军政、军令与刑赏。李斯又向秦王政推荐大梁人尉缭为秦庭国尉，谋划东征的具体作战方案，为平定六国作最后的奋击准备。

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