蜀汉后主炎兴元年（公元263年）夏，魏大将军司马昭兵发两路进攻蜀国，魏将邓艾率奇兵从­阴­平（今甘肃文县南）开山辟路七百里，进入蜀中。十一月初，诸葛亮的儿子诸葛瞻在绵竹（今四川绵竹）战死，长孙诸葛尚同时阵亡。十一月底，后主刘禅至邓艾军中投降，偏居一隅的蜀汉政权灭亡。诸葛亮的哥哥诸葛瑾在吴国历任重职，后来诸葛瑾的儿子诸葛恪在吴国专权弄政，被族诛。诸葛亮的堂弟诸葛绪与亲弟诸葛均在魏国、晋王朝任官职，诸葛绪任淮南刺史时因反对司马昭被杀，诸葛均得善终。蜀汉灭亡后，魏主曹奂将政权“禅让”给晋王司马炎，司马炎称晋武帝。晋武帝咸宁六年（公元265年），晋灭吴，中国重新统一于晋政权。

刘备在世时，诸葛亮的主要­精­力放在了蜀汉的政体建设上，诸葛亮参照《汉律》制定了《科令》、《法检》、《军令》多篇，形成了蜀汉治政的律法基准。诸葛亮的律法公布后，百官及百姓觉得有些苛刻，法正为此询问诸葛亮，要求宽政缓刑，用汉高祖刘邦式的“约法三章”，减刑轻政来收揽民心。诸葛亮答：“秦国无道，苛刑太重，天下土崩瓦解，所以高祖刘邦用轻刑简政能收民心。而蜀中在刘璋的治理下，事理不明，法度不兴，上无诚意，下各欺心，没有忠心效节之士，所以刘璋会失败。现在协助刘备治蜀，就是要革弊兴利，用威行法，用法治任，用任受爵，用爵赏荣。如此而行，国家才能上下有节，恩荣并济，上行下效，政体无滞。”法正听了，十分赞赏。刘备逝后，诸葛亮担当起全盘治理蜀汉的重任，并且把治政的第一目标放在北伐曹魏，复兴汉室上。曹丕代汉，称大魏皇帝后，北方知识分子的历史观倾向于王朝的“自然死亡法则”，没有人再支持“复兴汉室”这个已经不符合时代发展要求的政治口号，这给诸葛亮造成的困难远比益州地小人少的困难还要大得多。没有复兴汉室这样的环境大局，诸葛亮仍期望通过自身的努力，树立一个正统汉王朝依然存在的架势，以此来吸收整个中国的民心。在内政上，诸葛亮严格执行自己及法正等人审定的科律，科律虽严，但能以非常公正的法度治理蜀地，“科教严明，赏罚必信，无恶不惩，无善不显，至于吏不容­奸­，人怀自厉，道不拾遗，强不侵弱，风化肃然” 。这些对诸葛亮治蜀的评价虽然有些过度，但也说明诸葛亮治政时期的蜀国内政达到了时人难以企及的水平，这也是国小人少的蜀汉能够在诸葛亮的带领下“六出祁山”的力量源泉。在外交上，诸葛亮始终坚持外和孙权，南抚百夷的策略，使蜀汉东南部、南部不受强敌威胁，以致能够全力对付魏国。在治军方面，特别是第一次伐魏失败后，诸葛亮就以减兵省将、­精­练能战为目标，加强军纪建设，把蜀军改造成了一支有相当战斗力的军队。这是诸葛亮能够“六出祁山”的实力基础。同时，诸葛亮十分注重武器装备的改良，他指导蜀军工匠发明了杀伤力更强的“连珠弩”，又发明了能方便山道运输的“木牛流马”，使蜀军的供应方式与保障能力有了极大改观；又改善行军作战的阵法，发明了“八阵图”，这对后世用大规模营阵方式与敌对抗提供了非常有益的经验。

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